计算机虚拟筛选技术在早期药物发现中越来越受到重视。通过虚拟筛选大规模的商业化化合物库，能够迅速获得潜在的命中分子，从而显著缩短小分子药物发现的周期，提高候选化合物的发现效率，同时大幅降低早期药物研发的成本。然而，虚拟筛选的一个明显缺陷是其假阳性分子的比率过高。例如，某AI制药公司展示了其利用传统虚拟筛选方法的阳性分子命中率仅为1-2%，而经过优化后，命中率提升至26%。尽管这是一项显著的进步，但仍有超过70%的分子是非活性的。除了通过改进软件来增加阳性率外，改善虚拟筛选的其他方向同样重要。本文将介绍几种选择候选分子的方法，帮助提高虚拟筛选的成功率。

选择合适的骨架结构对药物化学家至关重要，药物化学家将骨架划分为功能性和结构性骨架。功能性骨架包括分子中与靶点相互作用的所有因素，而结构性骨架则是一个提供适当几何形状的支架，允许添加关键相互作用部分。化学信息学家采用一套有效的分子组成表示法来总结骨架结构，包括环系统、链接子、支链和分子框架。生成分子骨架的常用方法有使用Murcko框架和图形框架，这可以帮助快速简化候选分子。分子的骨架结构通常决定了其与靶点的结合特异性，而这种结合又直接影响分子的生物活性，治疗效果和毒性反应。因此，选择合适的骨架结构对于早期获得活性分子以及后期的活性和选择性优化尤为重要。

核心骨架结构一般以两个或三个环状结构为主，其通常是刚性的，外部结构则可视作支链，可以在后期替换或删除以优化药物活性，而一旦修改核心结构，往往会失去与靶点的活性。虚拟筛选可以利用计算化学结构相似性和聚类分析来评估不同的骨架结构，通常我们会选取相似骨架中一到两个最优的分子进行测试，这样可以更深入地探索化学空间，发现更优的核心骨架结构。核心骨架的选择对药物发现的成功与否起着至关重要的作用。优质的核心骨架不仅具备优良的体内外药效和药代动力学性能，还方便后续的结构优化和SAR研究。

在虚拟筛选中，运用重原子效率（Ligand Efficiency, LE）来提高命中率也是一种有效策略。LE是通过分析分子中每个原子与靶点的平均结合能量来比较候选分子。计算公式为LE=ΔG/HA，其中ΔG为分子与靶标的结合自由能，HA为重原子数量。在虚拟筛选过程中，ΔG可以通过分子对接打分值S替代。统计数据表明，LE值低于03 kcal/mol/HA的分子在成药性上较差，需进行大量后续优化。为了兼顾分子量和LE值，当靶点结合口袋较小时，可以适当放宽LE的要求，以提高筛选灵活性。

在候选分子中，考虑可旋转键的数量也是重要因素。可旋转键是分子中的非末端单键，允许连接的基团自由旋转。分子中若可旋转键数量较多，可能导致其构象变得复杂，降低膜的通透性，并且可能暴露出易被代谢酶攻击的位点。因此，在药物研发中，设定可旋转键的阈值（例如不超过10个）是常见做法，落实类药5原则，将有助于提高分子的口服生物利用度。

随着2025年多个小分子药物专利的公布，药物开发界也在不断进步。AG百家乐作为领先的药物研发平台，将继续致力于改进虚拟筛选技术，以提升药物发现的效率和成功率。通过综合采用上述方法，期待能为医药行业带来更多的突破与创新。